Najstarsza wiadomość o zamku w Pieskowej Skale pochodzi z roku 1315. W dokumencie wydanym wówczas przez Władysława Łokietka pojawia się niemiecko brzmiąca nazwa zamku – „Peskenstein”.
Wzmiankę tę należy łączyć z odnalezionymi przez Stanisława Kołodziejskiego na terenie pobliskiej wsi Sułoszowa pozostałościami fortyfikacji, wzniesionej najprawdopodobniej przez Henryka Brodatego w czasie walki o tron krakowski. Umocnienia te miały strzec, wiodącej doliną Prądnika, drogi łączącej Kraków ze Śląskiem. Podobną funkcję spełniał nowy zamek, wybudowany na obecnym już miejscu przez Kazimierza Wielkiego w 1. połowie wieku XIV. Królewska strażnica została wzniesiona na cyplu skalnym i stromym jego zboczu, a składała się z części górnej i dolnej. Zamek górny, nie istniejący już, usytuowany był na niedostępnej skale zwanej dziś „Dorotką”. Stała tam najwyższa wieża zamkowa pełniąca jeszcze w wieku XV funkcję mieszkalną. Zamek dolny znajdował się na miejscu obecnego renesansowego dziedzińca i obejmował zabudowania gospodarcze, zgrupowane wokół podworca i otoczone murami obronnymi. W posiadaniu królewskim Pieskowa Skała pozostawała do końca wieku XIV.
W roku 1377 król Ludwik Węgierski darował zamek Pieskowa Skała Piotrowi Szafrańcowi z Łuczyc, podstolemu krakowskiemu.
Darowizna była nie tyle wyrazem królewskiego uznania dla zasług Szafrańca, co zadośćuczynieniem za ranę, jaką odniósł obdarowany w wyniku zatargu z węgierskimi dworzanami króla. Władysław Jagiełło dwukrotnie tę darowiznę potwierdzał, by ostatecznie przekazać zamek w wieczyste posiadanie synowi Piotra Szafrańca, także Piotrowi. Młodszy Piotr Szafraniec, wojewoda krakowski, i jego brat Jan, biskup kujawski i kanclerz koronny, byli bliskimi i zaufanymi doradcami Jagiełły. Świadczy o tym list księcia Witolda, który zarzuca Jagielle, iż ulega on wpływowi obu Szafrańców odbywając z nimi poufne narady. W kolejnych pokoleniach Szafrańcowie roztrwonili majątek, utracili wysoką pozycję na dworze królewskim, a nawet dobre imię. Jeśli wierzyć przekazanym przez Długosza piętnastowiecznym pogłoskom, trzeci z kolei Szafraniec o imieniu Piotr parał się na zamku w Pieskowej Skale alchemią i czarną magią. Jego młodszy syn Krzysztof należy do najsłynniejszych polskich raubritterów – rycerzy-rozbójników. W roku 1484 na polecenie króla Kazimierza Jagiellończyka pojmano Krzysztofa Szafrańca, osądzono go i ścięto. Wiek XV, pomimo dramatycznych losów właścicieli, przyniósł dalszą rozbudowę zamku, a zwłaszcza jego systemu obronnego. Wzniesiono wówczas dwie potężne okrągłe baszty artyleryjskie, chroniące zamek od strony wschodniej. W XVI stuleciu właściciele Pieskowej Skały znowu zaczęli odgrywać znaczącą rolę na dworze królewskim. Hieronim Szafraniec cieszył się szczególnym zaufaniem króla Zygmunta Starego. Monarcha mianował go nie tylko swoim sekretarzem, ale także wydał za niego za mąż swą naturalną córkę Reginę. Król Zygmunt wyprawił młodym huczne wesele na Wawelu, a za pieniądze z posagu panny młodej mógł Hieronim rozpocząć przebudowę swej rezydencji w Pieskowej Skale.
Włoska moda zapoczątkowana renesansową przebudową Wawelu sprawiła, że królewski sekretarz korzystał także z usług budowniczych z Italii.
Nie dokończył on jednak przebudowy zamku i swą obecną postać rezydencja zawdzięcza w głównej mierze bratankowi Hieronima, Stanisławowi Szafrańcowi.
Stanisław, wojewoda sandomierski, był możnym protektorem polskich protestantów. W swych dobrach fundował liczne zbory i szkoły kalwińskie, hojnie wspierał też współwyznawców. Opiekował się między innymi Mikołajem Rejem, który w swych utworach kilkakrotnie ciepło o nim wspomina. Za czasów Stanisława powstała w Pieskowej Skale okazała renesansowa rezydencja z arkadowym dziedzińcem i loggią widokową. Ozdobę dziedzińca stanowiły: naturalistyczne maszkarony, kartusze z herbami Starykoń (Szafrańców) i Rawicz (Anny Dębińskiej, żony Stanisława) oraz portale. Jak podaje Franciszek Siarczyński, „Stanisław Szafraniec w Pieskowej Skale zamek wspaniały wystawił, ogrody zasadził, stawy i zwierzyńce założył”. Po śmierci ostatniego z Szafrańców, Jędrzeja (zm. 1608), dobra pieskoskalskie wraz z zamkiem przeszły na własność Macieja Łubnickiego.
W pierwszej ćwierci wieku XVII zamek kilkakrotnie zmieniał właścicieli, ostatecznie stając się rezydencją Jana Zebrzydowskiego, miecznika koronnego.
Jego syn Michał Zebrzydowski, starosta lanckoroński i wojewoda krakowski, dokonał kolejnej rozbudowy zamku. Ten gorliwy katolik, fundator kaplicy cudownego obrazu i biblioteki klasztoru bernardynów w Kalwarii Zebrzydowskiej, polecił wybudować w skrzydle północnym pieskoskalskiej rezydencji okazałą kaplicę i poświęcić ją swemu patronowi św. Michałowi. System obronny zamku był już wówczas całkowicie przestarzały. Michał Zebrzydowski polecił więc wybudować od strony wschodniej nowe umocnienia, zgodne z wymogami ówczesnej sztuki wojennej. Były to fortyfikacje bastionowe w tzw. systemie nowowłoskim, które zamknęły wielki dziedziniec zewnętrzny zamku. Obwarowania te okazały się jednak niewystarczające, już bowiem w roku 1655 zamek nie zdołał oprzeć się atakowi wojsk szwedzkich. Szwedzi zamek zdobyli, zniszczyli i ograbili. Remontem budowli i przywróceniem jej dawnej świetności zajęli się po wojnie nowi właściciele.
Około połowy wieku XVII Pieskowa Skała stała się własnością rodziny Wielopolskich.
Jan Wielopolski w trudnych dla Polski latach połowy wieku XVII skutecznie zarządzał dla kolejnych władców królewskimi kopalniami soli w Wieliczce i Bochni, stając się bliskim i niezastąpionym współpracownikiem królewskim. Dzięki soli oraz licznym przywilejom i nadaniom monarszym Wielopolski dorobił się znacznej fortuny. Wyremontowany zamek pieskoskalski miał świadczyć o magnackiej pozycji właściciela. Potomkowie Jana tytułowali się co prawda hrabiami na Pieskowej Skale, lecz nie traktowali zamku jako swej głównej rezydencji, przyjeżdżając tu głównie na polowania. Najsłynniejsze łowy organizował na początku 2. połowy XVIII stulecia Hieronim Wielopolski. Zapalony myśliwy odsunął się od życia publicznego i jako jedyny ze swej rodziny przeniósł się na stałe do Pieskowej Skały. Miał tu swój warsztat stolarski, gdzie sam „zatrudniał się wyrobieniem owych misternych mebli”, miał też swą kuźnię, gdzie próbował sił jako kowal. Zamek, nieco zaniedbany i zniszczony pożarem z roku 1718, został za czasów Hieronima gruntownie wyremontowany i przebudowany. Nieprzystosowane do polskich warunków klimatycznych włoskie krużganki arkadowe zamurowano, zlikwidowano też loggię widokową zabudowując jej arkady. Wieże zamkowe otrzymały malownicze baniaste hełmy. Przebudowano również wnętrza zamkowe ozdabiając je barwnymi oponami, urządzono modne wówczas pokoje tureckie, perskie i rajskie. W odnowionych komnatach zamkowych gościł w roku 1787 król Stanisław August Poniatowski.
Od roku 1842 zamek należał do rodziny Mieroszewskich.
Jan Mieroszewski, znany krakowski polityk i kolekcjoner, przechowywał tu swoją bibliotekę i zbiór antycznych gemm. Za czasów jego syna Sobiesława zamek został dwukrotnie zniszczony. Szczególnie dotkliwy okazał się pożar w roku 1850, w wyniku którego w trzy lata później zawaliła się najstarsza część rezydencji – kazimierzowski zamek górny usytuowany na Skale Dorotki. Prace remontowe nie były jeszcze ukończone, gdy w roku 1863, w trakcie powstania styczniowego, zamek ucierpiał ponownie, tym razem na skutek ostrzału artylerii carskiej. W nocy z 3 na 4 marca 1863 roku rozegrała się na zamku bitwa. Nocujące tu, połączone oddziały generałów Langiewicza i Jeziorańskiego zostały otoczone przez wojska carskie. Powstańcom udało się przebić i odejść w kierunku na Skałę. Rosjanie zajęli opuszczony zamek, gdzie doszło do grabieży i dewastacji. Okoliczni chłopi, podburzeni przez zaborcę, dopełnili dzieła zniszczenia. Prace remontowe przeprowadzone przez Sobiesława Mieroszewskiego nadały Pieskowej Skale modny wówczas, neogotycki charakter. Okrągła baszta otrzymała malowniczy krenelaż; przy bastionach i od strony północnej pojawiły się dekoracyjne wieżyczki, a ryzalit z loggią widokową przekształcono w dużą wieżę przykrytą ostrosłupowym dachem. Pod koniec wieku XIX Mieroszewscy sprzedali zaniedbany już zamek, nowi właściciele nie byli jednak w stanie utrzymać rezydencji. Przed ostatecznym zniszczeniem uratowała Pieskową Skałę utworzona specjalnie dla jej ratowania Spółka Akcyjna, która zamek wykupiła i przeznaczyła na ekskluzywny pensjonat. Głównymi inicjatorami przedsięwzięcia byli Adolf Dygasiński i doktor Józef Zawadzki, akcjonariusze zaś wywodzili się z kilku wpływowych warszawskich rodzin. Związki zamku z Warszawą, a nie Krakowem, uwarunkowane były sytuacją polityczną po okresie wojen napoleońskich: Dolina Prądnika wraz z Pieskową Skałą weszła w skład Królestwa Kongresowego, stając się popularnym miejscem turystycznym dla mieszkańców Warszawy i całego zaboru rosyjskiego. Pensjonat działał na zamku w latach 1903-1939. W czasie niemieckiej okupacji właściciele udostępnili pomieszczenia hotelowe na sierociniec, przez który przewinęły się setki dzieci, głównie z dawnych kresów wschodnich.
Po II wojnie światowej Pieskowa Skała podzieliła los wielu polskich zamków, pałaców i dworów.
Została znacjonalizowana i przekazana Ministerstwu Rolnictwa. W roku 1950 zamek przejęło Ministerstwo Kultury i Sztuki. Rozpoczęły się wówczas gruntowne prace remontowe. Pod kierunkiem profesora Alfreda Majewskiego przeprowadzono badania architektoniczne, w wyniku których odsłonięto elementy renesansowej architektury i dekoracji, a także zrekonstruowano szesnastowieczny dziedziniec arkadowy i loggię widokową. Zagospodarowanie zamku powierzono Państwowym Zbiorom Sztuki na Wawelu. W związku z niezachowaniem się wnętrz oraz brakiem informacji o ich wyglądzie, zapadła decyzja o utworzeniu galeryjnej wystawy dla ekspozycji części wawelskich skarbów. Koncepcja takiej galerii, ukazującej przemiany w sztuce europejskiej od średniowiecza po wiek XIX, powstała pod kierunkiem profesora Jerzego Szablowskiego. Awangardowy projekt, nawiązujący do najnowszych osiągnięć włoskiego wystawiennictwa, był dziełem profesora Adama Młodzianowskiego.
Otwarcie ekspozycji w roku 1970 stanowiło ważne wydarzenie w powojennych dziejach polskiego muzealnictwa. Wystawa funkcjonowała do roku 1994. Po kolejnym remoncie, przeprowadzonym w latach 1994-2004, udostępniono w roku 2005 nową ekspozycję na obu piętrach zamku, której oprawę plastyczną zaprojektowali Małgorzata i Maciej Radniccy. W roku 2014, po ponad czterdziestu latach od prac konserwatorskich Alfreda Majewskiego, dzięki dotacji z budżetu państwa oraz wsparciu Islandii, Liechtensteinu i Norwegii otrzymanemu z funduszy norweskich i EOG, możliwe stało się podjęcie na nowo dzieła profesora i jego kontynuacja. Ufamy, że w wyniku zakończonych w roku 2016 prac Pieskowa Skała przez kolejne dziesięciolecia będzie cieszyć oczy coraz liczniej przybywających tu turystów.